Langhaarcollie und der MDR1-Defekt (ABCB1): Was die Forschung zur Arzneimittelüberempfindlichkeit zeigt

Kurz gesagt: Der Langhaarcollie (der “Lassie”-Typ) trägt die MDR1-(ABCB1-)Mutation mit Abstand am häufigsten – etwa 55–75 % (Neff et al. 2004; Gramer et al. 2011; OMIA). In Deutschland ist der „MDR1-Defekt” bei Collie-Halter:innen ein bekanntes Thema; die Universität Gießen bietet seit Langem einen Test darauf an. Wichtig: Der ähnlich benannte Border Collie ist mit rund 0–1 % kaum betroffen – ähnliche Namen, verschiedene Linien. Hunde mit der Mutation neigen bei bestimmten Entwurmungs- und Durchfallmitteln eher zu schweren neurologischen Reaktionen – einer sogenannten Arzneimittelüberempfindlichkeit (Multidrug-Empfindlichkeit). Das ist eine konstitutionelle Information, keine Krankheitsdiagnose. Ein einziger DNA-Test zeigt eine lebenslange Veranlagung. Über Anwendung und Dosis entscheidet immer die Tierärztin bzw. der Tierarzt.

Was das MDR1-(ABCB1-)Gen wirklich tut – der „Arzneimittel-Türsteher” des Gehirns

LenaMeine Schwester hat einen Langhaarcollie und hörte, er könne von einem Medikament zusammenbrechen. Das macht mir Sorgen.

Jonas ReuterVerständliche Sorge. Ursache ist eine Deletion im ABCB1-Gen, die die Pumpe lahmlegt, die Wirkstoffe aus dem Gehirn schafft – der Mechanismus, den Mealeys Team 2001 aufklärte. Gerade beim Collie ist er besonders häufig.

MDR1 heißt korrekt ABCB1. Es ist die Bauanleitung für das P-Glykoprotein (P-gp), eine „Arzneimittel-Auswurfpumpe” an Schutzbarrieren wie der Blut-Hirn-Schranke. P-gp pumpt bestimmte Wirkstoffe wieder aus den Zellen heraus, damit sie sich nicht zu stark im Gehirn und anderen empfindlichen Organen anreichern (Mealey et al. 2023, J Vet Pharmacol Ther, Übersichtsarbeit).

Beim Langhaarcollie trägt ein sehr großer Teil der Tiere in dieser Bauanleitung eine Vier-Basen-Deletion namens ABCB1-1Δ (nt230[del4]), sodass die Pumpe nicht korrekt gebildet wird. Ist der „Türsteher” außer Betrieb, gelangen Wirkstoffe ins Gehirn, die dort nichts zu suchen hätten – mit Folgen wie Ataxie, Speicheln, Zittern, Krämpfen und Koma. Mealey und Kolleg:innen identifizierten diese Deletion 2001 erstmals als Ursache der Ivermectin-Empfindlichkeit bei Collies (Mealey et al. 2001, Pharmacogenetics).

Wie häufig ist es beim Langhaarcollie – die Forschung zur Rassenverteilung

LenaBeim Langhaarcollie ist also fast jeder betroffen?

Jonas ReuterNahezu die Mehrheit trägt mindestens eine Kopie – Neff 2004 und Gramer 2011 nennen 55–75 %. Der ähnlich klingende Border Collie dagegen nur 0–1 %. Deshalb lohnt sich beim Collie der individuelle Test besonders.

Der Langhaarcollie steht an der Spitze des MDR1-Risikos. Fasst man mehrere große Erhebungen zusammen, ergibt sich etwa folgendes Bild (Häufigkeit des mutierten Allels).

Bei einer Allelhäufigkeit von 55–75 % ist beim Langhaarcollie nur eine Minderheit der Tiere völlig frei von der Mutation. Die deutschsprachige MDR1-Literatur nennt für den Collie oft nur etwa ein Fünftel „frei” (−/− homozygot gesund). Neff et al. (2004, PNAS) führten ABCB1-1Δ auf eine einzige Collie-Ahnenlinie zurück. Das erklärt zugleich das größte Missverständnis: „Border Collie” und „Langhaarcollie” sind trotz ähnlicher Namen verschiedene Linien – der Border Collie liegt bei rund 0–1 %, der Langhaarcollie um ein Vielfaches höher.

Warum „Ivermectin-Unfälle” passieren – die beteiligten Wirkstoffe

LenaSollte sie die monatliche Herzwurm-Tablette dann absetzen?

Jonas ReuterBitte nicht eigenmächtig absetzen. Studien zeigen: Ivermectin in Prophylaxedosis liegt auch mit Mutation meist im sicheren Bereich. Gefährlich ist die Hochdosis bei Räude. Die Grenze zieht die Tierärztin.

Zuerst bekannt wurde die Wirkung bei Ivermectin, einem Entwurmungsmittel zur Herzwurmprophylaxe und Räudebehandlung (Mealey et al. 2001). Das Problem beschränkt sich aber nicht auf einen Wirkstoff. Auch beim verwandten Makrozyklus Milbemycinoxim traten bei der Behandlung der generalisierten Demodikose bei ABCB1-1Δ-Hunden signifikant mehr neurologische Nebenwirkungen auf (Barbet et al. 2009, Vet Dermatol).

Da P-Glykoprotein weit mehr als nur Antiparasitika transportiert, kann eine verminderte ABCB1-Funktion ein breiteres Wirkstoffspektrum betreffen, wie die Übersichtsarbeit hervorhebt (Mealey et al. 2023). Testlabore (etwa das Programm der Washington State University) führen auch Loperamid (Durchfallmittel) sowie einige Chemotherapeutika und Sedativa als „mit Vorsicht anzuwenden” auf. Entscheidend ist die Dosis: Ivermectin in Prophylaxedosis liegt in der Regel auch bei MDR1-Hunden im sicheren Bereich, während die hohen Dosen zur Räudebehandlung Vorsicht erfordern. Diese Grenze zu ziehen, ist Sache der Tierärztin bzw. des Tierarztes.

Heterozygot vs. homozygot – Kopienzahl und Phänotyp

LenaAlso ist eine Kopie unbedenklich?

Jonas ReuterSo einfach ist es nicht. Studien zeigen: schon eine Kopie ergibt intermediäre Empfindlichkeit – unvollständige Dominanz. Homozygote sind am stärksten betroffen. Deshalb zählt die Kopienzahl, nicht nur das Vorhandensein.

Es ist kein einfaches „hat es oder nicht”. Da das Gen von beiden Elternteilen vererbt wird, gibt es drei Zustände: normal, heterozygot (eine Kopie) und homozygot (zwei Kopien). Zunächst galt das Merkmal als autosomal-rezessiv, doch spätere Arbeiten zeigten, dass auch heterozygote Hunde eine intermediäre Empfindlichkeit zeigen. Daher wird es heute als unvollständig (ko-)dominant eingestuft (OMIA; Mealey et al. 2003/2008/2023).

Gerade beim Langhaarcollie, wo Träger die Regel sind, ist dieser Gradient wichtig: Homozygote Hunde (zwei mutierte Kopien) sind am stärksten betroffen, heterozygote (eine Kopie) weniger als homozygote, aber empfindlicher als normale Hunde. Genau deshalb ist ein Testergebnis aussagekräftig, das nicht nur „trägt die Mutation”, sondern auch „wie viele Kopien (Zygotie)” zeigt, wenn eine Medikation ansteht.

Was der Test zeigen kann – und was nicht: eine Veranlagung, keine Diagnose

LenaKann man mit einem Test also beruhigt Medikamente wählen?

Jonas ReuterDie Veranlagung vorab zu kennen, beruhigt sehr. Doch das Ergebnis ist ein Anhaltspunkt, keine Diagnose. Da DNA sich nie ändert: einmal testen und mit der Tierärztin teilen – so nutzt man es klug.

Ein MDR1-DNA-Test zeigt eine angeborene Neigung, auf bestimmte Wirkstoffe empfindlich zu reagieren. Da sich die DNA lebenslang nicht ändert, ist der Test einmalig; das Teilen des Ergebnisses mit Ihrer festen Tierarztpraxis erlaubt es, die Sicherheit abzuklären, wenn eine Medikation nötig wird. In Deutschland ist der Test u. a. über die Universität Gießen etabliert. Er ist eine Empfehlung – im VDH besteht keine allgemeine Zuchtpflicht dazu.

Zugleich ist das Ergebnis weder eine Krankheitsdiagnose noch eine Vorhersage einer Erkrankung. Ein Collie mit Mutation kann viele Medikamente in passender Dosis sicher erhalten, und ein Hund ohne Mutation ist nicht automatisch bei jedem Wirkstoff sicher. Der Test erfasst zudem nur bekannte Varianten (ein falsch-negatives Ergebnis ist möglich). Bei auffälligen Symptomen oder wenn tatsächlich eine Behandlung ansteht, nutzen Sie das Ergebnis als einen Anhaltspunkt und holen Sie stets eine tierärztliche Diagnose ein.

Häufige Fragen

Q. Ich habe einen Langhaarcollie. Brauche ich den MDR1-Test?
Studien beziffern die Mutationshäufigkeit beim Langhaarcollie mit hohen 55–75 % – nur eine Minderheit ist frei. Da Träger äußerlich unauffällig sind, ist ein Test der sicherste Weg, die Veranlagung vor einer Medikation zu kennen. In Deutschland ist der Test u. a. über die Universität Gießen verfügbar. Besprechen Sie das Vorgehen mit Ihrer Tierärztin bzw. Ihrem Tierarzt.

Q. Darf ein Collie mit Mutation keine Herzwurmprophylaxe bekommen?
Doch. Studien zeigen, dass Ivermectin und Ähnliches in Prophylaxedosis auch mit MDR1-Mutation in der Regel im sicheren Bereich liegen. Problematischer sind die hohen Dosen zur Räudebehandlung. Die Dosisgrenze zieht die Tierärztin bzw. der Tierarzt. Setzen Sie die Prophylaxe nicht eigenmächtig ab.

Q. Gilt das Testergebnis nach einem Test lebenslang?
Ja. Da sich die DNA-Sequenz lebenslang nicht ändert, ist ein Gentest wie MDR1 in der Regel einmalig. Das Teilen des Ergebnisses mit Ihrer festen Tierarztpraxis hilft bei künftiger Medikation.

Q. Wenn das Ergebnis „frei” ist – ist dann jedes Medikament sicher?
Nein. Ein MDR1-Test sagt nur etwas über die spezifische, mit ABCB1 verknüpfte Arzneimittelempfindlichkeit aus. Nebenwirkungen aus anderen Ursachen sind eine separate Frage – folgen Sie bei Medikamenten stets den Anweisungen Ihrer Tierärztin bzw. Ihres Tierarztes.

Literatur

• Mealey KL, et al. (2001) Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics 11(8):727-733. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11692082/
• Neff MW, et al. (2004) Breed distribution and history of canine mdr1-1Δ. PNAS 101(32):11725-11730. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC511012/
• Mealey KL, Meurs KM. (2008) Breed distribution of the ABCB1-1Delta polymorphism among dogs undergoing ABCB1 genotyping. JAVMA 233(6):921-924. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18795852/
• Gramer I, et al. (2011) Breed distribution of the nt230(del4) MDR1 mutation in dogs. The Veterinary Journal 189(1):67-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19171022/
• Barbet JL, et al. (2009) ABCB1-1Δ genotype and adverse reactions to milbemycin oxime in dogs with generalized demodicosis. Veterinary Dermatology 20(2):111-114. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19392768/
• Mealey KL, Owens JG, Freeman E. (2023) Canine and feline P-glycoprotein deficiency: What we know and where we need to go. J Vet Pharmacol Ther. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36326478/
• OMIA:001402-9615 Multidrug resistance 1, ABCB1-related in Canis lupus familiaris. University of Sydney. https://omia.org/OMIA001402/9615/
• MDR1-Defekt – Überblick und Testangebot (u. a. Justus-Liebig-Universität Gießen). https://de.wikipedia.org/wiki/MDR1-Defekt
• Washington State University, Program in Individualized Medicine (PrIMe) / VCPL. https://prime.vetmed.wsu.edu/

Über den Autor

Jonas Reuter

Redaktion & Text (kein Tierarzt)

Autor mit molekularbiologischem Hintergrund und langjähriger Hunde- und Katzenhalter. Kein Tierarzt – er übersetzt begutachtete Genetik-Forschung und Primärdaten in verständliche Sprache, stets als Information und nicht als Diagnose.