Tibet Terrier: NCL und das ATP13A2-Gen – was die Forschung über die spät einsetzende neurologische Erkrankung zeigt

Fazit: Die neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) des Tibet Terriers wird durch die Einzelbasen-Deletion c.1620delG im Gen ATP13A2 (CLN12) verursacht, folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang und ist eine spätmanifestierende Form (Beginn etwa 5–7 Jahre). Ein DNA-Test zeigt den Genotyp und liefert Zuchtinformationen – er ist keine klinische Diagnose und kann den genauen Krankheitsverlauf nicht vorhersagen. Die Erkrankung ist bis heute unheilbar. Wenn Sie bei Ihrem Hund entsprechende Symptome vermuten, konsultieren Sie bitte zeitnah Ihre Tierärztin oder Ihren Tierarzt (idealerweise mit neurologischem Schwerpunkt).

Was ist NCL? Der ATP13A2-Mechanismus beim Tibet Terrier

LenaBei meinem Tibet Terrier wurde das Gen ATP13A2 gefunden – was ist NCL überhaupt für eine Krankheit?

Jonas ReuterLaut van Veen et al. (2020, Nature) ist ATP13A2 ein lysosomaler Polyamin-Exporter, und sein Ausfall stört die Lysosomen so, dass sich autofluoreszierendes Speichermaterial in den Nervenzellen anhäuft.

Die neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL, gelegentlich als „Batten-Krankheit des Hundes“ bezeichnet) ist eine Gruppe erblicher, fortschreitender Nervenerkrankungen. Ihr Kern ist eine gestörte Abbaufunktion der Lysosomen: Es kommt zur zunehmenden Ablagerung eines Speicherpigments aus Ceroid und Lipofuszin in Neuronen und weiteren Zelltypen. Da ausgereifte Nervenzellen sich nicht mehr teilen, können sie diesen „Zellmüll“ nicht verdünnen – die Speichervakuolen wachsen an und treiben letztlich den Untergang von Nervenzellen in Gehirn, Kleinhirn und Netzhaut voran.

Beim Tibet Terrier ist das ursächliche Gen ATP13A2 (auch CLN12 genannt). ATP13A2 kodiert eine lysosomale P5B-Transport-ATPase, die vor allem im Gehirn stark exprimiert wird und als Exporter für Polyamine wie Spermin dient (van Veen et al. 2020). Farias et al. (2011) berichteten erstmals, dass eine Einzelbasen-Deletion in ATP13A2 die adulte, spätmanifestierende NCL des Tibet Terriers verursacht. Wöhlke et al. (2011) von der Tierärztlichen Hochschule Hannover bestätigten diese Deletion als c.1620delG in Exon 16: Sie zerstört einen exonischen Splicing-Enhancer, führt zum Überspringen von Exon 16 (Exon-Skipping) und lässt dem Protein rund 69 Aminosäuren fehlen (Verkürzung von 1173 auf 1104 Aminosäuren). Diese Variante ist vollständig mit der spätmanifestierenden NCL des Tibet Terriers assoziiert und wird autosomal-rezessiv vererbt.

Wie sich die Erkrankung beim Tibet Terrier zeigt

LenaEr ist gut fünf Jahre alt und wirkt völlig gesund – gibt es überhaupt Frühwarnzeichen?

Jonas ReuterLaut Wöhlke et al. (2011) beginnt die Erkrankung meist mit etwa 5–7 Jahren, oft mit nachlassendem Sehen in der Dämmerung, gefolgt von fortschreitender Ataxie und Wesensveränderungen.

Anders als viele frühmanifestierende NCL-Formen (etwa beim English Setter mit Beginn um 12–18 Monate) ist die ATP13A2-Form des Tibet Terriers eine spät- bzw. adult-manifestierende Erkrankung mit einem Erkrankungsalter von etwa 5–7 Jahren (Wöhlke et al. 2011; OMIA:001552-9615). Berichten zufolge ist das erste Zeichen häufig eine Nachtblindheit bzw. Sehverschlechterung in der Dämmerung – der Hund stößt in schummriger Umgebung eher an Gegenstände oder wirkt zögerlich, etwa beim abendlichen Gassigang oder auf der Treppe.

Im weiteren Verlauf treten typischerweise eine fortschreitende zerebelläre Ataxie (unsicherer, unkoordinierter Gang), eine kognitive und Wesensveränderung (Verlust erlernter Verhaltensweisen, Desorientierung, Ängstlichkeit oder Charakterwandel – vergleichbar mit einer „Hundedemenz“), Schlafstörungen und schließlich mitunter Krampfanfälle auf. Auch der OMIA-Eintrag führt kognitiven Abbau, Krampfanfälle, Ataxie und Sehstörungen als typische Merkmale dieser Form. Wichtig ist: Diese Beschreibungen sind „berichtete allgemeine Muster“, es gibt individuelle Unterschiede, und keines dieser Symptome ist NCL-spezifisch. Eine gesicherte Diagnose erfordert stets eine tierärztliche Abklärung.

Erbgang und die Bedeutung des Trägertests

LenaMeiner ist ja „nur Träger“ – wird er dann selbst nie erkranken?

Jonas ReuterNein. In der Kohorte von Wöhlke et al. (2011) waren alle 35 obligaten Träger heterozygot und klinisch gesund; nur die 24 homozygoten Hunde waren betroffen.

Die ATP13A2-NCL ist autosomal-rezessiv: Ein Hund muss von beiden Elterntieren je eine Kopie der Deletion c.1620delG erben (also homozygot sein), um zu erkranken. Ein Hund mit nur einer Kopie – ein Träger (heterozygot) – bleibt klinisch vollständig gesund, gibt die Variante aber unbemerkt an die nächste Generation weiter. Die Originalkohorte von Wöhlke et al. (2011) ist hier besonders überzeugend: Alle 24 erkrankten Hunde waren homozygot, alle 35 obligaten Träger heterozygot – Genotyp und Phänotyp entsprachen einander perfekt.

Genau darin liegt der Wert des DNA-Tests vor der Zucht: Träger sehen gesund aus und lassen sich mit bloßem Auge nicht erkennen – nur ein Gentest deckt sie auf. Sind Träger einmal identifiziert, genügt es, die Verpaarung Träger × Träger zu vermeiden (etwa indem man einen Träger nur mit einem als frei getesteten Hund verpaart), um keine erkrankten Welpen zu erzeugen und zugleich die genetische Vielfalt zu erhalten. Wie wirksam das ist, zeigt eine deutschsprachig relevante Auswertung: Laut der Selektionsstudie (2014, The Veterinary Journal), die im deutschen KTR-Register (Klub für Tibetische Hunderassen) ansetzte, fiel die Häufigkeit des mutierten Allels nach Einführung des DNA-Tests (2010) von etwa 0,20–0,28 auf 0,09–0,14. Für eine Rasse wie den Tibet Terrier mit vergleichsweise begrenztem Genpool ist dieser Erhalt der Vielfalt besonders wichtig.

Wie testen: Labore in der DACH-Region

LenaIch lebe in Deutschland – an wen wende ich mich konkret für einen ATP13A2-Test, und wie läuft das in Österreich oder der Schweiz?

Jonas ReuterMehrere Referenzlabore in der DACH-Region bieten den Tibet-Terrier-NCL-Test an; laut Laboklin/LABOGEN erfolgt die Untersuchung aus einer Blut- oder Backenabstrichprobe, die die Tierarztpraxis entnimmt.

Deutschland. In der DACH-Region ist der Zugang zum Test unkompliziert, weil die entscheidende Forschung hier verwurzelt ist. Etablierte Referenzlabore bieten den Tibet-Terrier-ATP13A2/NCL-Test direkt an, darunter Laboklin (Bad Kissingen) sowie Anbieter wie CombiBreed/Generatio und Genomia. Die Probenentnahme – meist ein einfacher Backenschleimhaut-Abstrich oder eine EDTA-Blutprobe – nimmt Ihre Tierärztin oder Ihr Tierarzt vor; die Probe wird anschließend an das Labor gesendet. Die Kosten liegen erfahrungsgemäß im niedrigen zweistelligen bis mittleren Eurobereich pro Einzeltest; verstehen Sie alle Preisangaben bitte als ungefähre Werte, maßgeblich ist stets das aktuelle Angebot des jeweiligen Labors.

Österreich und Schweiz. In Österreich ist etwa Feragen (Steiermark) ein gängiges veterinärgenetisches Labor; deutsche Labore wie Laboklin nehmen Proben aus dem gesamten deutschsprachigen Raum entgegen. In der Schweiz können Sie ebenfalls über die Tierarztpraxis an ein Referenzlabor senden. Für die Zucht ist der Kontext entscheidend: Der Tibet-Terrier-Klub (mit Strukturen in DE/AT/CH), der VDH und die FCI geben über ihre Zuchtordnungen die Rahmenbedingungen vor. Wer mit dem Tibet Terrier züchtet, sollte den ATP13A2-Status daher frühzeitig klären und die Ergebnisse im Zuchtbuch dokumentieren. Am Rande relevant sind Kennzeichnung und Registrierung (Mikrochip, TASSO) – sie betreffen die Identität des Hundes, ersetzen aber keinen Gentest. Wichtig: Nicht jedes Kombi-Panel deckt genau die Tibet-Terrier-Variante c.1620delG ab. Fragen Sie vor dem Kauf ausdrücklich nach, ob „Tibetan Terrier NCL / ATP13A2“ enthalten ist.

Was ein DNA-Test sagen kann – und was nicht

LenaWas genau sagt mir dieser Befund am Ende mit Sicherheit?

Jonas ReuterEr nennt den Genotyp – frei, Träger oder betroffen – samt Zuchtempfehlung; die klinische Diagnose bleibt aber der tierärztlichen Neurologie vorbehalten (OMIA; Katz et al. 2017).

Der ATP13A2-DNA-Test kann Ihnen den Genotyp Ihres Hundes nennen: frei (keine Deletion), Träger (heterozygot, eine Kopie) oder betroffener Genotyp (homozygot, zwei Kopien). Daraus lassen sich fundierte Zuchtentscheidungen ableiten – etwa, dass die Verpaarung „Träger × frei“ keine erkrankten Welpen hervorbringt und somit vertretbar ist. Was der Test nicht leisten kann: Er sagt nicht, ob der Hund aktuell schon klinische Veränderungen zeigt, wann Symptome auftreten oder wie schnell die Erkrankung fortschreitet. Die eigentliche klinische Diagnose stellt die Tierärztin oder der Tierarzt (idealerweise mit neurologischem Schwerpunkt) anhand von Vorgeschichte, neurologischer Untersuchung und gegebenenfalls Bildgebung – nicht ein Genbefund allein.

Zwei Punkte sind zusätzlich wichtig: Erstens ist die NCL derzeit unheilbar; verfügbare Maßnahmen zielen auf unterstützende Behandlung, Verzögerung und den Erhalt der Lebensqualität (Katz et al. 2017). Zweitens dient dieser Artikel ausschließlich der Information und stellt keine Anleitung zu Medikation oder Therapie dar; beginnen, beenden oder ändern Sie keine Behandlung im Alleingang. Wird bei Ihrem Tibet Terrier ein betroffener Genotyp festgestellt oder zeigen sich Veränderungen bei Sehvermögen, Gang oder Wesen, lassen Sie ihn bitte tierärztlich abklären und begleiten. Der Gentest liefert Referenzinformationen zu Zucht und genetischem Risiko – das ist etwas anderes als eine klinische Diagnose.

Häufige Fragen

Q. Mein Tibet Terrier wurde als ATP13A2-Träger getestet – wird er erkranken?
Nein. Ein Träger ist heterozygot (nur eine Kopie der Deletion) und bleibt klinisch vollständig gesund. In der Kohorte von Wöhlke et al. (2011) waren alle 35 obligaten Träger heterozygot und nicht betroffen. Nur homozygote Hunde (zwei Kopien) erkranken. Die Bedeutung eines Trägers liegt in der Zucht – vermeiden Sie einfach die Verpaarung mit einem weiteren Träger.

Q. Welche Labore in der DACH-Region bieten den Test an, und was kostet er ungefähr?
In Deutschland etwa Laboklin (Bad Kissingen), CombiBreed/Generatio oder Genomia; in Österreich zum Beispiel Feragen. Die Probe (Backenabstrich oder Blut) entnimmt die Tierarztpraxis und sendet sie ein. Die Kosten bewegen sich meist im niedrigen zweistelligen bis mittleren Eurobereich pro Einzeltest – bitte als ungefähre Angaben verstehen. Prüfen Sie vorab, ob das Paket die Tibet-Terrier-Variante ATP13A2 (c.1620delG) einschließt.

Q. Warum hat der Test gerade für den Tibet Terrier in der DACH-Region eine so starke Grundlage?
Die definierende Studie (Wöhlke et al. 2011) stammt von der Tierärztlichen Hochschule Hannover, und die messbare Wirkung des Tests wurde im deutschen KTR-Register belegt: Dort sank die Häufigkeit des mutierten Allels nach Einführung des DNA-Tests deutlich (2014, The Veterinary Journal). Damit ist der Bezug zu FCI, VDH und dem Tibet-Terrier-Klub im deutschsprachigen Raum besonders direkt.

Q. Ist die NCL des Tibet Terriers heilbar?
Derzeit nicht (Katz et al. 2017). Die Betreuung konzentriert sich auf unterstützende Maßnahmen und die Lebensqualität. Der DNA-Test liefert genetische und züchterische Referenzinformationen, keine klinische Diagnose. Wenn Sie sich um Ihren Hund sorgen, wenden Sie sich an Ihre Tierärztin oder Ihren Tierarzt (idealerweise mit neurologischem Schwerpunkt) und ändern Sie keine Behandlung eigenmächtig.

Quellen

• Wöhlke A et al. (2011) A One Base Pair Deletion in the Canine ATP13A2 Gene Causes Exon Skipping and Late-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis in the Tibetan Terrier. PLoS Genetics 7(10):e1002304. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3192819/
• Farias FHG et al. (2011) A truncating mutation in ATP13A2 is responsible for adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis in Tibetan terriers. Neurobiology of Disease 42(3):468-474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21362476/
• Selection response to DNA testing for canine ceroid lipofuscinosis in Tibetan terriers (2014) The Veterinary Journal. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24929534/
• Katz ML et al. (2017) Canine neuronal ceroid lipofuscinoses: Promising models for preclinical testing of therapeutic interventions. Neurobiology of Disease. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5675811/
• van Veen S et al. (2020) ATP13A2 deficiency disrupts lysosomal polyamine export. Nature 578:419-424. https://www.nature.com/articles/s41586-020-1968-7
• OMIA:001552-9615 Neuronal ceroid lipofuscinosis, 12 in Canis lupus familiaris (ATP13A2). https://omia.org/OMIA001552/9615/
• Laboklin / LABOGEN — Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) DNA-Tests. https://labogen.com/en/genetic-diseases-dog/neuronal-ceroid-lipofuscinosis-ncl/

Über den Autor

Jonas Reuter

Redaktion & Text (kein Tierarzt)

Autor mit molekularbiologischem Hintergrund und langjähriger Hunde- und Katzenhalter. Kein Tierarzt – er übersetzt begutachtete Genetik-Forschung und Primärdaten in verständliche Sprache, stets als Information und nicht als Diagnose.