Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia beim Deutschen Pinscher (G6PC1): 12 % Anlageträger — und warum das eine Folge der Rettung der Rasse ist

Fazit: Beim Deutschen Pinscher ist 2021 eine eigene Variante der Glykogenspeicherkrankheit Typ Ia (GSD1A, von-Gierke-Krankheit) beschrieben worden — und die eigentliche Nachricht ist nicht die Krankheit, sondern die Trägerfrequenz. Christen et al. (2021, Animal Genetics 52:900-902) fanden bei zwei vier Wochen alten Welpen mit aufgetriebenem Bauch und ausbleibender Gewichtszunahme eine homozygote 76-bp-Insertion in Exon 5 des G6PC1-Gens (c.634_635ins76) — 60 aufeinanderfolgende Adenine plus eine 16-bp-Duplikation der Integrationsstelle. Anschließend genotypisierten sie 208 nicht verwandte Deutsche Pinscher: 24 davon waren heterozygote Anlageträger, also rund 12 %. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv, betroffene Welpen entstehen also ausschließlich aus Anlageträger-mal-Anlageträger-Verpaarungen. Drei Punkte für Halterinnen, Halter und Züchter im deutschsprachigen Raum. (1) Ein schwaches, unterkühltes Welpenbaby ist ein Notfall — erst in die Praxis, dann an Genetik denken. (2) 12 % sind kein Zufall, sondern Rassegeschichte. Der Deutsche Pinscher wurde nach dem Zweiten Weltkrieg aus einer Handvoll Tiere rekonstruiert; ein solcher Flaschenhals hebt seltene rezessive Varianten zwangsläufig an. (3) Der Test ist in Deutschland verfügbar — Laboklin führt GSD 1a unter der Service-ID 8322 für Deutscher Pinscher und Malteser (1–2 Wochen nach Probeneingang), Feragen und LabGenVet listen die Rasse ebenfalls. Dieser Text ersetzt keine Diagnose. Bei Krankheitszeichen bitte tierärztlich abklären lassen.

Foto: Stesi-cliff / Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0

Warum ausgerechnet diese Rasse: ein Flaschenhals von 1958

Lena12 % Anlageträger klingt viel. Ist der Deutsche Pinscher eine besonders kranke Rasse?

Jonas ReuterNein. Die Zahl erklärt sich aus der Zuchtgeschichte: Die Rasse wurde nach 1945 aus sehr wenigen Tieren wieder aufgebaut.

Der Deutsche Pinscher ist eine deutsche Rasse mit einer ungewöhnlich dramatischen Nachkriegsgeschichte. Nach dem Zweiten Weltkrieg verschwand sie beinahe vollständig. Werner Jung rekonstruierte sie aus einer einzigen Hündin der Standardgröße und vier ungewöhnlich großen Zwergpinschern; nach acht Jahren ohne einen einzigen eingetragenen Wurf fiel 1958 wieder ein Wurf. Auch danach blieb die Population klein: 2003 gab es etwa 40 Zuchthündinnen, und in den zehn Jahren von 2008 bis 2017 lag die Zahl der geworfenen Welpen jeweils zwischen 350 und 450 bei gut 50 Würfen pro Jahr. Die Rote Liste der gefährdeten Nutztierrassen führt den Deutschen Pinscher in Kategorie III (gefährdet).

Genau das ist der Kontext, in dem die 12 % aus Christen et al. (2021) zu lesen sind. Ein genetischer Flaschenhals ändert nichts an der Häufigkeit von Mutationen — er ändert, welche davon sich durchsetzen. War auch nur eines der Gründertiere Anlageträger, wird diese Variante über wenige Generationen in einen zweistelligen Prozentbereich gehoben, ohne dass irgendjemand einen kranken Hund zu sehen bekommt, solange nicht zufällig zwei Träger verpaart werden.

Die Zahl ist also keine Anklage gegen die Zucht, sondern eine vorhersagbare Folge der Rettung der Rasse. Sie ist aber auch ein Handlungsauftrag: Bei 12 % Trägerfrequenz trifft eine zufällige Verpaarung zweier Zuchttiere rechnerisch in etwa 1,4 % der Fälle zwei Träger — und aus jeder solchen Verpaarung wird im Erwartungswert ein Viertel des Wurfes betroffen sein.

Was im Stoffwechsel schiefgeht

LenaWas macht dieses Enzym überhaupt?

Jonas ReuterEs ist der letzte Schritt: Ohne Glukose-6-Phosphatase bleibt der Zucker in der Leberzelle gefangen und kommt nie im Blut an.

Die Leber speichert Zucker als Glykogen. Wird er gebraucht, wird das Glykogen abgebaut — aber am Ende dieser Kette steht Glukose-6-Phosphat, und phosphorylierter Zucker kann die Zellmembran nicht passieren. Erst das Enzym Glukose-6-Phosphatase, kodiert durch G6PC1, spaltet die Phosphatgruppe ab und öffnet damit die Tür nach draußen.

Fehlt dieser letzte Schritt, passieren zwei Dinge gleichzeitig, und beide erklären das klinische Bild:

• Der Blutzucker steigt zwischen den Mahlzeiten nicht. Der Welpe wird schwach, unterkühlt, im Extremfall krampft er.
• Der nicht abgegebene Zucker bleibt in der Leber. Sie vergrößert sich — bei den von Christen beschriebenen Welpen war der aufgetriebene Bauch genau das, was bei der klinischen Untersuchung auffiel.

Der Stoffwechsel weicht auf Nebenwege aus; im Blut zeigen sich typischerweise erhöhte Laktat-, Triglyzerid- und Harnsäurewerte neben der Hypoglykämie. OMIA:000418-9615 führt für den Hund inzwischen zwei unabhängige G6PC1-Varianten: die Insertion beim Deutschen Pinscher und eine Punktmutation beim Malteser.

Zwei Rassen, ein Gen, zwei völlig verschiedene Varianten

LenaReicht es, beim Labor einfach „GSD Ia” zu bestellen?

Jonas ReuterNein. Die Labore prüfen rassespezifische Positionen — bestellt man die falsche, bekommt man ein wertloses „unauffällig”.

Das ist der praktisch wichtigste Punkt dieses Artikels. G6PC1-bedingte GSD Ia ist beim Hund bisher bei genau zwei Rassen molekular beschrieben — und die beiden Varianten haben nichts miteinander gemein außer dem Gen:

• Deutscher Pinscher: G6PC1 c.634_635ins76 — eine 76 bp lange Insertion in Exon 5, bestehend aus 60 Adeninen plus 16 bp Duplikation (Christen et al. 2021).
• Malteser: G6PC1 c.363G>C, p.(M121I) — ein einziger Basenaustausch, der die Enzymaktivität auf etwa ein Fünfzehntel senkt (Kishnani et al. 2001).

Laboklin führt beide Rassen unter derselben Service-ID 8322, was bequem ist — aber die Rasseangabe auf dem Einsendeschein ist dann eben nicht Kosmetik, sondern steuert, welche Position sequenziert wird. Geben Sie „Deutscher Pinscher, GSD 1a, G6PC1 c.634_635ins76″ an. Dasselbe gilt gattungsweit: GSD IIIa ist AGL, GSD IV ist GBE1, GSD II (Morbus Pompe) ist GAA — vier verschiedene Gene unter einem Sammelnamen.

Einsenden in Deutschland, Österreich und der Schweiz

LenaWo lasse ich testen, und brauche ich dafür eine Tierarztpraxis?

Jonas ReuterDas hängt vom Labor ab. Laboklin läuft über die Praxis, Feragen und Genomia nehmen Wangenabstriche direkt von Haltern an.

Anders als bei vielen seltenen Varianten, die diese Seite behandelt, ist hier kein Versand nach Übersee nötig. Im deutschsprachigen Raum und in der EU stehen zur Verfügung:

• Laboklin (Bad Kissingen) — GSD 1a, Service-ID 8322, Rassen Deutscher Pinscher, Malteser, Maltipoo; Methode Sequenzierung; Ergebnis 1–2 Wochen nach Probeneingang. Einsendung über die Tierarztpraxis.
• Feragen (Österreich) — GSD Ia als Einzeltest, 49 Euro, Direktbestellung durch Halterinnen und Halter möglich.
• Genomia (Pilsen, Tschechien) — EU-Labor mit Wangenabstrich-Kits und Direktbestellung; führt mehrere GSD-Typen im Katalog.
• LabGenVet (Kanada) — listet Deutscher Pinscher und Malteser mit den jeweiligen Varianten explizit auf; Versand vorher mit dem Labor klären.

Für die Schweiz und Österreich kommt jeweils eine eigene Ebene dazu.

Schweiz. Die Erstbeschreibung ist zur Hälfte eine Schweizer Arbeit: Christen et al. (2021) entstand am Institut für Genetik der Vetsuisse-Fakultät der Universität Bern (Jagannathan, Leeb) gemeinsam mit dem Institut für Pathologie der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (Reineking, Beineke, Baumgärtner). Die Variante ist also in Bern kartiert worden — für Schweizer Halterinnen und Halter ist das mehr als eine Fußnote, weil es zeigt, dass die Referenzdaten im eigenen Land liegen. Praktisch relevant: die Schweiz ist nicht im EU-Zollgebiet. Eine Probe an ein EU-Labor (Genomia, Laboklin) braucht daher eine Zollinhaltserklärung; die Labore geben die zu verwendende Warenbezeichnung vor — diese übernehmen, nicht selbst formulieren.

Österreich. Der FCI-Dachverband ist hier der ÖKV, nicht der VDH; Zuchtzulassung und -auflagen laufen über den österreichischen Klub. Feragen sitzt in Österreich und bietet GSD Ia als Einzeltest zu 49 Euro an — die verlinkte Produktseite ist allerdings die für den Malteser. Genau das ist der im vorigen Abschnitt beschriebene Stolperstein in freier Wildbahn: Vor der Bestellung beim Labor bestätigen lassen, dass die Deutscher-Pinscher-Variante c.634_635ins76 geprüft wird — sonst zahlt man für die Malteser-Position.

Kosten jenseits des Tests. Die Untersuchung selbst kostet weniger als ein Wurftermin, aber sie ist in aller Regel keine Leistung einer Tierkrankenversicherung: Gentests sind Vorsorge/Zuchtdiagnostik, nicht Heilbehandlung. Wer über die Praxis einsendet, zahlt zusätzlich die tierärztliche Leistung nach GOT. Für Zuchttiere lohnt sich der Test einmal im Leben. Das Ergebnis ändert sich nie, es kann jederzeit — auch beim Welpen — erhoben werden, und es ist im Verhältnis zu den Kosten eines Wurfes vernachlässigbar.

Was das für die Zucht bedeutet — und was ausdrücklich nicht

LenaMüssen Anlageträger jetzt aus der Zucht?

Jonas ReuterAuf keinen Fall. Bei rund 50 Würfen im Jahr wäre der Verlust an Vielfalt schädlicher als die Variante selbst.

Der Deutsche Pinscher wird im Pinscher-Schnauzer-Klub 1895 e. V. (PSK) unter dem Dach des VDH betreut; die Rassezuchtvereine setzen innerhalb der VDH-Zuchtordnung eigene, engere Regeln und aktualisieren diese regelmäßig nach dem Stand der Wissenschaft. Das etablierte Prinzip für rezessive Erbkrankheiten lautet dort seit Langem: Anlageträger dürfen nicht mit Anlageträgern verpaart werden; ist ein Zuchttier bekannter Träger, muss der Partner per DNA-Test als frei nachgewiesen sein.

Rechnerisch ist das ausreichend, und zwar vollständig:

• Träger × frei → 0 % betroffen. Die Hälfte der Welpen sind Träger, alle sind gesund.
• Träger × Träger → im Erwartungswert 25 % betroffen, 50 % Träger, 25 % frei.

Ein Anlageträger ist ein lebenslang gesunder Hund — kein „halbkranker”. Ihn aus der Zucht zu nehmen, entfernt bei einer Population dieser Größe einen messbaren Anteil des verbliebenen Genpools und erkauft die Vermeidung einer vermeidbaren Krankheit mit einem unvermeidbaren Verlust. Bei 12 % Trägerfrequenz wäre ein Trägerausschluss zudem ein Aderlass von rund einem Achtel der Zuchtbasis — bei einer Rasse, die auf der Roten Liste steht.

Der Vollständigkeit halber: § 11b des Tierschutzgesetzes verbietet Zucht, bei der mit erblich bedingten Leiden bei den Nachkommen zu rechnen ist. Genau das ist der Fall bei Träger-mal-Träger — und genau das ist mit einem einmaligen Test sicher vermeidbar.

Wenn ein Welpe betroffen ist

LenaGibt es eine Behandlung?

Jonas ReuterKeine ursächliche. Die Versorgung zielt darauf, den Blutzucker durch sehr häufige Fütterung stabil zu halten.

Eine heilende Therapie existiert nicht. In der Humanmedizin wird GSD Ia diätetisch geführt — durch engmaschige Kohlenhydratzufuhr, die die fehlende Freisetzung aus der Leber ersetzt. Beim Hund ist die unterstützende Versorgung entsprechend an sehr häufige Mahlzeiten gebunden. Fütterungsintervalle, Zusammensetzung und Überwachung gehören in die Hand der behandelnden Tierärztin oder des behandelnden Tierarztes; dieser Artikel gibt dazu keine Anleitung.

Forschung findet statt, ist aber präklinisch: eine Übersichtsarbeit zu Großtiermodellen der Glykogenspeicherkrankheiten beschreibt den GSD-Ia-Hund als eines der natürlich vorkommenden Modelle, an denen Therapien für die menschliche Erkrankung geprüft werden.

Für die Zucht bleibt die Konsequenz eindeutig: Fällt ein betroffener Welpe, sind beide Elterntiere sicher Anlageträger, und die überlebenden Wurfgeschwister sind zu erwartenden zwei Dritteln ebenfalls Träger. Diese Information gehört an die Welpenkäufer weitergegeben — sie kostet nichts und verhindert die nächste Träger-mal-Träger-Verpaarung.

Häufige Fragen

Q. Mein Deutscher Pinscher ist erwachsen und gesund. Muss ich testen?
Als reiner Familienhund nein. GSD1A zeigt sich in den ersten Lebenswochen; ein Hund, der gesund erwachsen geworden ist, entwickelt die Erkrankung nicht mehr. Relevant ist der Test ausschließlich für die Zucht — dort aber unabhängig vom Alter und vor der ersten Verpaarung.

Q. Wie sicher sind die 12 %?
Die Zahl stammt aus der Genotypisierung von 208 nicht verwandten Deutschen Pinschern in Christen et al. (2021), von denen 24 heterozygot waren. Das ist eine Stichprobe, keine Vollerhebung, und die tatsächliche Frequenz kann regional abweichen. Für die Zuchtplanung ist die Größenordnung entscheidend, nicht die zweite Nachkommastelle — und die Größenordnung ist eindeutig zweistellig.

Q. Ist der Zwergpinscher auch betroffen?
Beschrieben ist die Variante bisher nur beim Deutschen Pinscher. Historisch interessant ist, dass vier übergroße Zwergpinscher zu den Gründertieren der Nachkriegsrekonstruktion gehörten — eine Verbindung besteht also. Ein Nachweis der Variante beim Zwergpinscher liegt derzeit nicht vor, und ohne Publikation oder Testergebnis sollte man daraus keine Empfehlung ableiten.

Q. Der Züchter sagt, in seiner Linie habe es das nie gegeben. Reicht das?
Nein. Anlageträger sind lebenslang unauffällig; eine Linie kann die Variante über Generationen tragen, ohne je einen kranken Welpen zu produzieren, solange nicht zufällig zwei Träger zusammenkommen. „Nie aufgetreten” ist deshalb kein Ersatz für ein Testergebnis — verlangen Sie die Befunde beider Elterntiere schriftlich.

Literatur

• Christen M, Reineking W, Beineke A, Jagannathan V, Baumgärtner W, Leeb T (2021) Polyadenine insertion disrupting the G6PC1 gene in German Pinschers with glycogen storage disease type Ia (GSD1A). Animal Genetics 52(6):900-902.
• Kishnani PS, Bao Y, Wu JY, Brix AE, Lin JL, Chen YT (2001) Canine model and genomic structural organization of glycogen storage disease type Ia (GSD Ia). Pediatric Research 49(4):518-525.
• OMIA:000418-9615 — Glycogen storage disease Ia in Canis lupus familiaris (beide Varianten, Erbgang).
• Large animal models and new therapies for glycogen storage disease (Übersicht zu natürlich vorkommenden Modellen).
• Gregory BL, Shelton GD, Bali DS, Chen YT, Fyfe JC (2007) Glycogen storage disease type IIIa in curly-coated retrievers. Journal of Veterinary Internal Medicine 21(1):40-46.
• Laboklin — Glycogen storage disease GSD 1a (Service-ID 8322, Rassen, Methode, Bearbeitungszeit).
• Feragen — Glykogenspeicherkrankheit Ia (GSD Ia), Preis und Bestellweg.
• LabGenVet — Glycogen Storage Disease Type Ia (Rassen und Varianten im Detail).
• VDH — Rasse des Monats: Pinscher und Schnauzer (PSK 1895 e. V.).
• VDH-Zuchtordnung (VDH-ZO) mit Durchführungsbestimmungen.
• Tierschutzgesetz § 11b — Verbot des Züchtens mit erblich bedingten Leiden.
• Österreichischer Kynologenverband (ÖKV) — FCI-Dachverband für Österreich.
• Genomia (Pilsen, CZ) — GSD-Testkatalog, Direktbestellung mit Wangenabstrich-Kit.
• Rassegeschichte des Deutschen Pinschers: Rekonstruktion durch Werner Jung, erster Wurf 1958, Welpenzahlen 2008–2017, Rote Liste Kategorie III.

Über den Autor

Jonas Reuter

Redaktion & Text (kein Tierarzt)

Autor mit molekularbiologischem Hintergrund und langjähriger Hunde- und Katzenhalter. Kein Tierarzt – er übersetzt begutachtete Genetik-Forschung und Primärdaten in verständliche Sprache, stets als Information und nicht als Diagnose.